影片设定在一个由精灵、巨魔和灵魂等组成的郊外幻想世界，在那里独角兽在垃圾桶中穿行，像是有着糖果条纹的负鼠。影片提供了一个前提，即魔法是真实的，但它早已被现代技术所遗忘和取代。一对十几岁的兄弟，在他们尚不更事时父亲便已离世…

大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢…